Resumo: Foi apresentado durante o Congresso do American College of Cardiology / i2 Summit 2011, em Nova Orleans, um subestudo do ensaio clínico PLATO que comparou o efeito do ticagrelor em relação ao clopidogrel nos Estados Unidos (EUA) e demais regiões do Mundo. Após ajuste multivariado, os resultados demonstram a consistência no benefício com o tratamento com ticagrelor em todas as regiões.

Introdução: O estudo multicêntrico PLATO comparou os agentes antiplaquetários ticagrelor e clopidogrel em portadores de síndrome coronária aguda com e sem supradesnível do segmento ST. O estudo demonstrou superioridade do ticagrelor com redução significativa das metas isquêmicas morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico sem aumento das taxas de sangramento maior. Em uma avaliação regional, no entanto, observou-se que o resultado global do estudo não se reproduziu nos Estados Unidos onde o tratamento com clopidogrel e ticagrelor teve resultados equivalentes. Essa observação fez com que o FDA (Food and Drug Administration), agência regulatória americana, solicitasse análises mais detalhadas do estudo para a aprovação de sua comercialização já aprovada no Brasil e na Europa. As doses mais elevadas de AAS (>100 mg) empregadas mais comumente nos Estados Unidos serviram de explicação para essa discrepância de resultados. Esse achado sugere que doses mais elevadas de AAS poderiam atenuar o benefício do ticagrelor observado nas demais partes do Mundo.

Objetivo: O objetivo desta subanálise do estudo PLATO foi comparar o ticagrelor ao clopidogrel nos EUA em relação às demais regiões do planeta. 

Métodos: As metas isquêmicas (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal e acidente vascular encefálico) e de segurança ( sangramentos maiores e menores) foram analisados por região (EUA vs não EUA) e pela dose de aspirina administrada (baixa dose - ≤ 100 mg – vs dose elevada - > 100 mg). A interação entre os resultados e a região analisada ou a dose de aspirina utilizada foram determinadas antes e após ajuste multivariado de Bonferroni para 31 variáveis.

Resultados: O uso de ticagrelor foi associado a uma redução significante de 19% na meta primária em pacientes fora dos EUA e um beneficio estatisticamente não significante de 27% nos pacientes americanos (p interação = p=0,24). Quando se avaliou a dose de aspirina administrada,, o ticagrelor foi associado a uma queda de 23% na meta primária com baixas doses de aspirina comparado com redução de 18% com altas doses (p interação = 0,03). A interação do tratamento com a posição geográfica ou dose de aspirina não se correlacionou com risco de sangramento. A tabela 1 mostra o sumário dos resultados.

Figura 1. Desfechos clínicos e de segurança do ticagrelor comparando os americanos e não americanos

Conclusões: Ao se considerar a natureza post hoc e qualitativa da interação, falta de plausibilidade biológica (dados PK/PD e de sangramento não congruentes) e ausência de significância estatística após ajuste de múltiplas comparações, a disparidade regional observada no estudo PLATO parece ser espúria. Mesmo quando múltiplas análises de subgrupo são pré-especificadas, as decisões clínicas e das agências reguladoras não devem ser baseadas em análises não ajustadas.

Referência: Geographic disparity of treatment effect in the PLATO trial: fact or artifact? Apresentado pelo Dr Sanjay Kaul no ACC/I2 Summit 2011.