Descrição
O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a eficácia do tratamento com ticagrelor, um novo antiagregante  reversível oral do receptor P2Y12, comparado ao clopidogrel, em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) com e sem supradesnivelamento do segmento ST.

Hipótese
O ticagrelor comparado ao clopidogrel resultaria em um menor risco de eventos trombóticos na SCA e obteria uma taxa de sangramento clinicamente aceitável.

Delineamento
Estudo duplo-cego randomizando pacientes para uso do ticagrelor (n = 9333, dose de ataque de 180mg seguido de 90mg duas vezes por dia) ou clopidogrel (n = 9291, dose de ataque de 300mg seguidos de 75mg por dia), com a continuação do ticagrelor por 12 meses. Uma dose adicional da droga do estudo foi administrada durante o tempo para intervenção coronária percutênea (ICP) além da dose de seguimento. Visitas de acompanhamento foram realizadas com 1, 3, 6, 9 e 12 meses.

Medicações concomitantes
Os pacientes receberam dose de 325mg de aspirina. Se fosse bem tolerada, todos pacientes recebiam, durante o seguimento, 75 a 100mg de aspirina diariamente, se não recebessem stent, e 325 mg por 6 meses se realizassem angioplastia com implante de stent.

Principais achados
O tempo médio do inicio dos sintomas até o tratamento foi de 11,3h. O diagnóstico final de SCA com supradesnivelamento do segmento ST ocorreu em 38% dos pacientes, sem supradesnivelamento em 43% e angina instável em 17%. A realização de ICP durante a hospitalização aconteceu em 61% dos pacientes e a cirurgia cardíaca em 4,5% dos pacientes. Aproximadamente metade dos pacientes em ambos os grupos tinham recebido clopidogrel durante a hospitalização antes da randomização(46%).
O desfecho primário de morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular encefálico (AVC) em 12 meses foi reduzido no grupo ticagrelor, comparado ao grupo clopidogrel ( (9,8% contra 11,7%, hazard ratio [HR] 0,84, 95% intervalo de confiança  [IC] 0,77-0,92, p < 0,001).  Este achado foi evidente por 30 dias, e foi também demonstrado entre os pacientes que receberam tratamento invasivo  (8,9% vs. 10,6%, HR 0,84, 95% IC 0,75-0,94, p = 0,003).  Os resultados foram consistentes nos grupos pré-especificados, com exceção dos pacientes de baixo peso, os que utilizavam hipolipemiantes na randomização, e os provenientes da América do Norte, que foram os grupos com beneficio do ticagrelor mais atenuado.
Havia, também, redução nos desfechos secundários principais com ticagrelor, sendo composto de morte por todas as causas, IAM ou AVC (10,2% vs. 12,3%, HR 0,84, 95% IC 0,77-0,92, p < 0,001);  a composição de morte cardiovascular, IAM, AVC, isquemia recorrente, ataque isquêmico transitório ou eventos arteriais trombóticos (14,6% vs. 16,7%, HR 0,88, 95% IC 0,81-0,95, p < 0,001);  e componentes individuais de IAM  (5,8% vs. 6,9%, HR 0,84, 95% CI 0,75-0,95, p = 0,005) e morte cardiovascular (4,0% vs. 5,1%, HR 0,79, 95% IC 0,69-0,91, p = 0,001). Não houve diferença em relação a AVC (1,5% vs. 1,3%, HR 1,17, 95% IC 0,91-1.52, p = 0.22), mas houve um número absoluto maior de AVC hemorrágico no grupo ticagrelor (0,2% vs. 0,1%, p = 0,10). Uma menor mortalidade por todas as causas ocorreu, significativamente, no grupo ticagrelor (4,5% vs. 5,9%, HR 0,78, 95% IC 0,69-0,91, p < 0,001), assim como provável ou definida trombose de stent (2,2% vs. 2,9%, HR 0,75, 95% IC 0,59-0,95, p = 0,02).
As taxas de sangramento maiores foram similares entre os grupos, tanto como desfecho definido no estudo (11,6% for ticagrelor vs. 11,2% com clopidogrel, p = 0,43) como pelo critério TIMI (7,9% vs. 7,7%, p =0,57).  Sangramento fatal ocorreu em 0,3% em cada grupo ( p = 0,66). O desfecho secundário de segurança de revascularização arterial não coronariana foi maior no grupo ticagrelor, tanto no sangramento definido pelo estudo (4,5% vs., 3,8%, p = 0,03) quanto o critério TIMI (2,8% vs. 2,2%, p=0,03). A cirurgia de revascularização miocárdica apresentou sangramento maior, sem diferença entre os grupos (7,4% vs. 7,9%, p = 0,32). Sangramento maior ou menor foi maior no grupo ticagrelor usando os critérios de sangramento do estudo (16,1% vs. 14,6%, p = 0,008),  mas não como critério TIMI (11,4% vs. 10,9%, p = 0,33). A descontinuação da droga do estudo foi levemente maior no grupo ticagrelor (23,4% vs. 21,5%, p = 0,002), com descontinuação devido a evento adverso (7,4% vs. 6,0%, p < 0,001).  Dispnéia ocorreu mais frequentemente no grupo ticagrelor (13,8% vs. 7,8%, p < 0,001). No subgrupo de pacientes que foram monitorizados com Holter na primeira semana de tratamento (n = 2866), a presença de pausas ventriculares ≥ 3s foi mais comuns no grupo ticagrelor (5,8% vs. 3,6%, p = 0,01), mas não houve diferença quando o Holter foi repetido em 30 dias (2,1% vs. 1,7%, p = 0,52).

Interpretação
Entre os pacientes com SCA com e sem supradesnivelamento do segmento ST, o tratamento com o ticagrelor reduziu significativamente os desfechos compostos de morte cardiovascular, IAM ou AVC em 12 meses, quando comparado ao clopidogrel, sem aumento de sangramento maior. As diretrizes atuais recomendam tratamento antiplaquetário duplo com clopidogrel associado à aspirina em pacientes com SCA. Entretanto, as limitações do clopidogrel incluem o fato de ser uma pró-droga, com intervalo para inicio de ação, ter grande variabilidade entre os pacientes e ter efeitos antiplaquetários irreversíveis. O ticagrelor é um novo tienopiridinico com testes em larga escala de resultados promissores, em comparação ao clopidogrel. O Prasugrel, outro tienopiridinico, recentemente demonstrou a redução de morte, IAM ou AVC comparado ao clopidogrel no estudo TRITON – TIMI 38, que incluiu pacientes com SCA submetidos PCI. O prasugrel foi associado com aumento das taxas de sangramento neste estudo. As taxas de sangramento com ticagrelor foram favoráveis, comparados com o clopidogrel, embora apresentassem aumento de sangramento relacionado à cirurgia de revascularização arterial não coronária, mas não na cirurgia de revascularização miocárdica. Uma redução significativa da mortalidade ocorreu com ticagrelor, comparada ao clopidogrel.

Referência: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

Apresentação  Dr. P. Gabriel Steg no American Heart Association Scientific Sessions, Orlando-FL, 15 de novembro, 2009.