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Estudo GRAVITAS – Eficácia do clopidogrel em alta dose, em comparação à dose padrão, de acordo com a agregabilidade plaquetária em pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea

Referência: Gauging Responsiveness with A VerifyNow Assay—Impact on Thrombosis And Safety Apresentado por: Dr. Matthew Price

Dra. Fernanda Seligmann Feitosa

Resumo: Mais um estudo importante foi apresentado no congresso da American Heart Association 2010. O estudo GRAVITAS avaliou mais de 2.200 pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea (ICP) com stent farmacológico e em uso de clopidogrel, que, entretanto, mantinham alta agregabilidade plaquetária. Os pacientes foram randomizados para receber dose alta de clopidogrel ou dose padrão e foram acompanhados por 6 meses para avaliar a taxa de eventos cardiovasculares. Neste estudo, a estratégia de aumento da dose de clopidogrel não foi capaz de reduzir a taxa de morte cardiovascular, infarto agudo ou trombose de stent nos pacientes não responsivos ao clopidogrel.

Objetivos: O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia do tratamento com clopidogrel em alta dose, em comparação à dose padrão, em prevenir eventos cardiovasculares em pacientes submetidos a ICP e em uso regular de clopidogrel, porém com manutenção de alta agregabilidade plaquetária.

Metodologia: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado por placebo que avaliou pacientes submetidos a angioplastia (eletiva ou de urgência) com stent farmacológico em uso de clopidogrel que, após 12 a 24h do implante do stent, tiveram sua agregabilidade plaquetária avaliada pelo método VerifyNow. Os pacientes foram classificados quanto à reatividade plaquetária em respondedores (<230 PRU [platelet reativity units]) ou não ao clopidogrel (≥230 PRU). Aqueles que eram não respondedores foram randomizados para receber clopidogrel na dose padrão (75mg por dia) ou para receber nova dose de ataque de 600mg, seguida por dose de manutenção de 150mg ao dia. A meta primária do estudo, avaliada após 6 meses, foi a incidência de eventos cardiovasculares (composto por morte cardiovascular, infarto agudo não-fatal e trombose de stent). Foi avaliado, como desfecho de segurança, a incidência de sangramentos moderados a graves (classificação de GUSTO). Para avaliar a farmacodinâmica das estratégias, o teste de agregabilidade plaquetária foi repetido aos 30 dias e ao final de 6 meses. Os principais critérios de exclusão foram a presença de sangramentos maiores ou outras complicações maiores antes do teste de função plaquetária e o uso recente de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa. Para que o estudo tivesse poder estatístico de 80%, foi presumida uma taxa de eventos de 5% nos pacientes em uso de dose padrão de clopidogrel e uma redução do risco de 50% com o uso de altas doses da medicação.

Resultados: Inicialmente, 5.429 pacientes tiveram sua agregabilidade plaquetária avaliada pelo VerifyNow. Destes, 2.214 (41%) apresentavam alta agregabilidade plaquetária apesar do uso de clopidogrel (PRU ≥230), e foram, então, randomizados para as duas estratégias terapêuticas. As características basais dos dois grupos eram semelhantes, com média de idade de 64 ±11 anos, 65% de homens e cerca de 45% de diabéticos. A indicação da angioplastia foi principalmente por angina estável (60%) nos dois grupos. Após 30 dias, a taxa de pacientes que ainda apresentavam alta agregabilidade plaquetária residual caiu no grupo em uso de altas doses de clopidogrel (40%, contra 62% no grupo dose padrão; p<0,001). Apesar disso, não houve diferença quanto à incidência do desfecho primário entre os grupos dose alta e dose padrão (2,3% vs 2,3%, respectivamente; HR 1,01; IC 95% 0,59 – 1,76; p=0,98). Também não foi observado aumento na incidência de sangramentos nos pacientes em uso de altas doses de clopidogrel (12,1% vs 10,3% com dose padrão; p=0,18).

Conclusão: O uso de clopidogrel em altas doses não se mostrou eficaz, em comparação à dose padrão, em reduzir a incidência de morte cardiovascular, infarto não-fatal ou trombose de stent em pacientes com aumento da agregabilidade plaquetária residual apesar do uso de clopidogrel, submetidos a intervenção coronariana percutânea.

Perspectivas: O uso de agentes antiplaquetários é mandatório em pacientes submetidos a implante de stents farmacológicos, a fim de diminuir o risco de novos eventos cardiovasculares, como infarto e trombose de stent. Atualmente, o clopidogrel, é a medicação mais utilizada na prática clínica, em associação ao AAS. Seu efeito, entretanto, por causa da necessidade de metabolização hepática da pró-droga no seu metabólito ativo, apresenta ação errática e com grande variabilidade individual, com possível interferência de mecanismos genéticos (polimorfismos no gene CYP2C19), fenotípicos e medicamentosos (inibidores da bomba de prótons, por exemplo), entre outros potencialmente contribuintes. Para avaliar os indivíduos que não respondem bem ao clopidogrel, foram desenvolvidos inúmeros testes que medem a agregabilidade plaquetária residual ao uso desta medicação. Um destes testes, o VerifyNow, é prático, de simples utilização e tem ampla validação na literatura, inclusive com correlação de alta agregabilidade residual ao uso de clopidogrel e piora de desfechos clínicos. Apesar desta correlação com pior prognóstico, ainda não existia na literatura estudos que avaliassem a melhor estratégia terapêutica para diminuição do risco destes pacientes classificados como não-responderores ao clopidogrel. Com este intuito, o estudo GRAVITAS é importantíssimo ao demonstrar que o aumento significativo da dose do clopidogrel, apesar de diminuir a agregabilidade plaquetária destes pacientes, não se traduziu em melhora dos desfechos clínicos, fato corroborado pela incidência semelhante de sangramentos observada com as duas doses de clopidogrel utilizadas. O estudo, entretanto, tem algumas limitações, principalmente o fato de não ter atingido o número de eventos esperado para um poder estatístico de 80%. Entretanto, segundo disse o Dr. Price, apresentador do estudo, em entrevista exclusiva ao programa de cobertura online da SBC, mesmo que o estudo tivesse incluído um maior número de doentes a fim de manter alto poder estatístico, é improvável que o aumento da dose de clopidogrel tivesse sido benéfica. Portanto, após o resultado neutro do estudo GRAVITAS, aguardamos ansiosamente novos estudos que avaliem diferentes estratégias, como o uso de prasugrel ou de ticagrelor, nos pacientes diagnosticados como não-respondedores ao clopidogrel, a fim de diminuir o risco de eventos