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Uso concomitante de dabigatrana e antiplaquetários no estudo RE-LY

Autor: Dr. Humberto Graner Moreira

Justificativa: O estudo RE-LY comparou duas doses de dabigatrana à varfarina em 18.113 pacientes com fibrilação atrial (FA), demonstrando que a dose de 150 mg de dabigatrana duas vezes ao dia foi superior à varfarina na prevenção de AVC e embolia sistêmica, e que a dose de 110mg duas vezes ao dia foi não-inferior. Como muitos pacientes possuem outras comorbidades que exigem o uso concomitante de antiplaquetários, é importante sabermos se existem interações entre esses diferentes antitrombóticos que possam alterar a eficácia das drogas ou elevar o risco dos pacientes.

Objetivos: Avaliar a eficácia e a segurança da dabigatrana em relação à varfarina em pacientes tratados com antiagregantes plaquetários (AP).

Métodos: Análise post-hoc do estudo RE-LY comparando a eficácia e segurança do uso concomitante de antiplaquetários e dabigatrana, na dose de 150mg e 110mg em relação à varfarina. O desfecho de eficácia principal foi a ocorrência de AVC e embolia sistêmica, e o desfecho principal de segurança foi sangramento maior. Também foram comparadas as taxas de sangramento maior em pacientes com e sem AP, após ajuste para fatores de risco conhecidos para hemorragia.

Resultados: Do total de pacientes randomizados, 6.952 (38,4%) receberam clopidogrel ou ácido-acetilsalicílico (AAS) durante o estudo. O uso de outros AP foi insignificante. Assim como verificado no estudo principal, dabigatrana 110mg foi não-inferior à varfarina em relação ao desfecho primário, independente de os pacientes estarem usando AP (HR=0,93; IC 95% 0,70-1,25) ou não (HR=0,87; IC 95% 0,66-1,15; p=0,7377 para a interação). Em relação ao desfecho principal de segurança, dabigatrana 110mg foi superior à varfarina (HR=0,82; IC 95% 0,67-1,00 para pacientes com AP; HR=0,79; IC 95% 0,64-0,96 para pacientes sem AP; p=0,7945 para a interação).

A dose mais elevada de dabigatrana, 150mg 2x/dia, foi mais eficaz que a varfarina entre os pacientes sem AP (HR=0,52; IC 95% 0,38-0,72), mas não naqueles em uso de AP (HR=0,80; IC 95% 0,59-1,08; p=0,0578 para a interação), mesmo após a correção na análise multivariada. A ocorrência de sangramento maior nesta dose de dabigatrana foi semelhante à varfarina independentemente do uso concomitante de AP (HR=0,93; IC 95% 0,76-1,12 para pacientes em uso de AP; HR=0,94, IC 95% 0,78-1,15 para pacientes sem AP; p para interação=0,8746).

Em geral, as taxas de sangramento maior aumentaram com o uso de antiagregantes plaquetários independentemente do anticoagulante utilizado (dabigatrana 110mg, 150mg, ou varfarina) (HR=1,60; IC 95% 1,41-1,81); mesmo após ajuste para idade, sexo, experiência com varfarina, PA sistólica inicial, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes, AIT prévio, clearance de creatinina, e uso de estatina. Estes resultados não foram afetados pelo número de AP usados (AAS isoladamente, clopidogrel isoladamente, ou os dois em conjunto).

Conclusão: O uso concomitante de AAS ou clopidogrel aumentou o risco relativo de sangramento em todos os braços de tratamento do estudo RE-LY, mesmo que em magnitude menor na dose de 110mg de dabigatrana. O uso concomitante de AP e dabigatrana não altera os resultados verificados no estudo geral.

Perspectivas: Esta é uma análise post-hoc do estudo RE-LY em que se deve considerar as limitações de uma avaliação retrospectiva, observacional, e não pré-especificada. A despeito disso, como já observado em outros estudos, a utilização concomitante de anticoagulantes e antiplaquetários aumenta sensivelmente os riscos de sangramentos. Após a interrupção prematura do estudo APPRAISE-2, envolvendo a utilização do anticoagulante apixabana associado a AP em pacientes com síndrome coronariana aguda por questões de segurança, novas preocupações surgem sobre o uso concomitante de antitrombóticos. Nesse estudo, o aumento verificado da taxa de sangramentos maiores foi de até 60%, independente do anticoagulante utilizado. Um aspecto importante é que, apesar disso, o benefício da dabigatrana sobre a varfarina é mantida nesses pacientes. Baixa dose de dabigatrana (110mg 2x/dia) parece uma boa escolha para pacientes com FA que necessitam de terapia antiplaquetária simultânea (por exemplo, após implante de stent), o que precisaria ainda ser confirmado em novo estudo randomizado.

Referência: RE-LY: Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY®) trial. Apresentado pelo Dr. Antonio Miguel Dans no Congresso Europeu de Cardiologia 2011, Paris, França.